• 科學研究

    兒科醫院肝病科團隊再次鑒定新遺傳性肝病

      時間:2020-08-02   來源:兒科醫院   點擊:233
     


     近日云顶集团-云顶国际-云顶集团4008,兒科醫院感染傳染肝病科研究團隊發現并報道了一種新的遺傳性肝病,這一成果由復旦大學附屬兒科醫院、復旦大學附屬金山醫院、中國科學院深圳先進技術研究院、復旦大學附屬華山醫院、上海交通大學附屬仁濟醫院、復旦大學生物醫學研究院及奧地利格拉茨大學醫學院病理系多家單位合作完成,并于731日在線刊登于BMJ旗下的全球知名遺傳病雜志Journal of Medical Genetics云顶集团-云顶国际-云顶集团4008。該研究揭示了一種新的遺傳性肝病云顶集团-云顶国际-云顶集团4008,致病基因為ZFYVE19,臨床表現為先天性肝纖維化、硬化性膽管炎和高GGT膽汁淤積癥。


    圖1:論文ZFYVE19缺陷相關先天性肝纖維化、硬化性膽管炎和高GGT膽汁淤積癥由BMJ旗下的Journal of Medical Genetics再線發表


    圖2:部分上海研究團隊成員:左側,從前往后依次為欒維莎博士后(共同第一作者)云顶集团-云顶国际-云顶集团4008、郝陳指博士(共同第一作者)、陸怡醫生、謝新寶博士、庫爾班江博士、李忠蝶碩士生、丘倚靈博士后、盧仕琪碩士云顶集团-云顶国际-云顶集团4008、王建設醫生(通信作者);右側上,肝病科病理顧問Alexander Knisely教授;右側下,黎佳琪碩士(共同第一作者)。


    隨著經濟社會的日益發展云顶集团-云顶国际-云顶集团4008,兒童肝病的疾病譜在數十年間發生了巨大轉變云顶集团-云顶国际-云顶集团4008,由原來以傳染性肝炎為主,逐漸轉變為以遺傳性肝病等罕見病為主。作為國內最大的兒童肝病診治和研究中心,兒科醫院肝病科在多年的臨床工作中積累了豐富的經驗,并在立足于臨床病人的科研中收獲了諸多成果。2017年王建設教授領銜的肝病團隊鑒定了MYO5B缺陷引起的低GGT膽汁淤積癥譜系,被國際上公認為家族性膽汁淤積癥6型(圖3)。今年3月云顶集团-云顶国际-云顶集团4008,該團隊又在國際上率先報道了一組由USP53缺陷引起低GGT膽汁淤積癥譜系云顶集团-云顶国际-云顶集团4008,詳細闡述了該病的臨床特征及病理特征,并揭示了這一新基因與已知低GGT膽汁淤積癥致病基因TJP2的潛在關聯(圖4)。而近期報道的ZFYVE19則是全球首次關于該基因致病的報道云顶集团-云顶国际-云顶集团4008,臨床上表現為先天性肝纖維化云顶集团-云顶国际-云顶集团4008、硬化性膽管炎和高GGT膽汁淤積癥。


    圖3:MYO5B缺陷導致低GGT膽汁淤積癥疾病譜系,發表于2017Hepatology


    圖4:USP53缺陷導致低GGT肝內膽汁淤積癥的臨床特點云顶集团-云顶国际-云顶集团4008、病理特征及超微結構云顶集团-云顶国际-云顶集团4008,2020年發表于Liver International

    探索真理的道路從來不是一帆風順,創新性越強,研究難度越大,耗時越長。從初次通過二代測序方法從病人中篩選出ZFYVE19,到研究成果被認可并發表,歷時漫長的6年時間,經歷了多位研究團隊成員的接力攻關。由于既往對于這一基因功能的研究十分有限,初期在國際學術會議進行報道時受到了業內學者的較多質疑云顶集团-云顶国际-云顶集团4008。為了尋找致病證據云顶集团-云顶国际-云顶集团4008,課題組研究人員積極收集更多病例、隨訪病人,提供具有說服力的家系證據;與華山醫院、仁濟醫院合作,收集病人肝移植術中的組織樣本進行研究云顶集团-云顶国际-云顶集团4008,證明在病人中該蛋白表達缺失(圖5)云顶集团-云顶国际-云顶集团4008;與奧地利格拉茨大學醫學院病理系合作,分析研究病人肝組織的病理特征,從病理特征推測此病應該是纖毛?云顶集团-云顶国际-云顶集团4008云顶集团-云顶国际-云顶集团4008。▓D6),終于找到進一步深入研究的線索;與中科院深圳先進技術研究院合作云顶集团-云顶国际-云顶集团4008,通過細胞系模型和病人來源的誘導干細胞實驗證實ZFYVE19變異影響纖毛形成,首次明確該基因與纖毛形成的直接相關性(圖7)云顶集团-云顶国际-云顶集团4008;與復旦大學生物醫學研究院合作,發現ZFYVE19基因的數據庫注釋存在缺陷云顶集团-云顶国际-云顶集团4008,從而導致這一基因在測序分析中容易被忽略,作者通過該基因轉錄和蛋白翻譯方面進行深入研究,對該基因的翻譯起始位點進行了新的注釋云顶集团-云顶国际-云顶集团4008,故而至今才被學術界揭示,克服了注釋錯誤對研究造成了多重壁壘(圖8)。在多方協助、共同努力下,課題組克服重重困難云顶集团-云顶国际-云顶集团4008,歷時多年的研究成果終得以獲得業內專家認可,也代表復旦大學附屬兒科醫院肝病科的專業研究水平登上了一個新的高峰。


    5ZFYVE19缺陷病人家系圖顯示符合常染色體隱性遺傳,病人肝組織中ZFYVE19蛋白缺失


    圖6:病人肝臟組織病理中纖毛蛋白表達異常云顶集团-云顶国际-云顶集团4008,提示纖毛病可能


    圖7:細胞實驗證實,敲低ZFYVE19可以使細胞形成異常數目和形態的中心粒及纖毛

    圖8ZFYVE19mRNA結構重新分析發現以往數據庫中注釋蛋白翻譯起始位點錯誤。sAUG:注釋翻譯起始位點。dAUG:實際翻譯起始位點


    該論文由課題組的欒維莎博士后、郝陳指博士和黎佳琪碩士為共同第一作者,王建設教授為通信作者。

    豐碩的成果總來源于長期的努力云顶集团-云顶国际-云顶集团4008,王建設教授帶領的臨床和科研團隊,從2003年開始就專注于兒童膽汁淤積癥的臨床和研究,且在國際上較早在病人中應用二代測序方法進行已知疾病的診斷和未知疾病的發掘,在多年臨床和科研工作中積累了豐富的臨床病例和研究數據資源。在未來,基于國家兒童醫學中心的大平臺,復旦大學附屬兒科醫院兒童肝病中心必將能夠獲得長遠的發展和進步,服務于更多疑難肝病患兒,為更多無助的家庭帶來希望和慰藉。


     
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